Os inimigos em Doom variam de soldados humanos possuídos por forças sobrenaturais a demônios oriundos do Inferno. Doom II contém todos os inimigos presentes no primeiro jogo e expande a lista com as seguintes introduções:
- Zumbi Fuzileiro (Heavy Weapon Dude / Chaingunner / Former Commando): o terceiro tipo de soldado humano possuído pelas forças da invasão demoníaca é um zumbi de pele negra, robusto e calvo, com olhos de aspecto sinistro e bocas avermelhadas que parecem verter sangue, vestindo calça camuflada cinza-escuro por debaixo de uma armadura de batalha vermelha, e carrega uma metralhadora giratória chaingun com seu respectivo cinto de munição. Seu ataque com sua metralhadora é contínuo e muito preciso (tal como o ataque da metralhadora da Aranha Rainha, cessando somente ao matar, morrer, ser ferido ou perder o alvo de vista), e ao ser destruído deixa sua metralhadora para ser usada pelo jogador.
- Soldado Nazista (Wolfenstein SS / Nazi): soldado humano vindo diretamente do jogo Wolfenstein (antecessor de Doom), é encontrados somente nas duas missões secretas de Doom II. Possui cabelos loiros curtos, olhos azuis, mandíbulas quadradas e grita frases em alemão ao avistar seus inimigos ou ser morto em combate (ao morrer, este inimigo grita "Mein leben!", "Minha vida!" em alemão). Veste farda militar azul da Schutzstaffel e carrega uma metralhadora, a qual dispara continuamente, no mesmo padrão de ataque da Aranha Rainha e do Zumbi Fuzileiro. Embora sua taxa de tiro seja significativamente menor do que era em Wolfenstein, o Soldado Nazista ainda é um inimigo mortal, especialmente aparecendo em grandes grupos. Assim como o Zumbi, deixa um pente de balas de pistola e metralhadora ao ser liquidado.
- Cavaleiro do Inferno (Hell Knight): uma variante fisicamente mais fraca do Barão do Inferno, este ser possui cores e sons diferentes e apenas metade da saúde de seu "primo" mais resistente. Apesar disso, seus ataques são os mesmos do Barão e tão ofensivamente potentes quanto. A necessidade de criar este personagem veio do fato de que os fãs do primeiro jogo alegavam que o Barão do Inferno, sendo forte demais em termos de pontos de saúde, forçava a um enorme gasto de munição, o que tornava o jogo um pouco desequilibrado.
- Elemental da Dor (Pain Elemental): este demônio, similar em aparência ao Cacodemon, também possui corpo esférico flutuante no ar, chifres, um único olho e uma imensa boca com presas enormes. Nas diferenças este inimigo tem escamas marrons em vez de vermelhas, possui somente dois chifres negros (similares aos chifres do inimigo Cyberdemon) no topo da cabeça, seu olho é avermelhado ao invés de verde, e dois pequenos braços laterais semelhantes aos da Aranha Rainha. O Elemental da Dor não tem ataque próprio para usar contra o jogador; seu único meio de "ataque" consiste em abrir sua boca gigantesca - revelando um tipo de caveira maligna vermelha existente dentro dela - e cuspir Almas Perdidas incessantemente, o que pode atrapalhar bastante a missão do jogador. Por este motivo, os fãs da série consideram este monstro tecnicamente mais perigoso e problemático que seu "irmão" Cacodemon, constantemente sugerindo-se destruí-lo primeiro antes de quaisquer outros monstros próximos. Ao ser derrotado, seu corpo explode em chamas, produzindo automaticamente mais Almas Perdidas dispostas a tudo para vingar seu "mestre".
- Arachnotron: ser maligno que parece uma versão em miniatura da Aranha Rainha (tanto que são inoficialmente considerados "filhotes" da mesma pelos criadores do jogo durante seu processo de confecção), pois parece um cérebro instalado num tipo de chassis robótico com quatro pernas mecânicas dispostas em estilo de aranha, além de dois pequenos braços orgânicos laterais e enormes olhos que mudam de cor dependendo da ação do monstro (em movimento, parado, ferido ou atacando). Possui no chassis, logo abaixo do maxilar, um pequeno canhão que dispara continuamente rajadas de plasma verde e amarelo (seu ataque é contínuo, no mesmo padrão de comportamento da Aranha Rainha, Zumbi Fuzileiro e Soldado Nazista), e suas pernas emitem sons mecânicos ao se movimentar (de forma igual à sua "mãe" gigante e o Cyberdemon).
- Revivido (Revenant): este monstro tem a forma de um enorme esqueleto marrom vestindo uma armadura de batalha branca com dois canhões de mísseis construídos em seus ombros e grossos filetes de sangue "adornando" seu tronco, cintura e pernas. Alto, rápido e mortal, este inimigo dispara mísseis de seus canhões de ombro à distância e desfere socos de perto. Seus mísseis, embora tenham uma área de danos relativamente muito pequena, causam danos moderados a graves e têm ainda a particularidade de ser, algumas vezes, teleguiados (a diferença é que o míssil teleguiado produz um rastro de fumaça cinzenta em seu trajeto, inexistente no míssil comum), perseguindo incessantemente seu alvo, o que torna este inimigo especialmente perigoso em grandes áreas abertas onde não existam obstáculos para bloquear seus mísseis. Outra particularidade dos mísseis teleguiados é que, se o monstro disparar um novo míssil já havendo outro(s) teleguiado(s) existente(s) na área, estes poderão "fundir-se" num só projétil, de modo a causar danos ainda maiores aos seus alvos. Nota: o nome "Revenant" em francês pode ser traduzido como "aquele que volta da morte".
- Mancubus: possivelmente o ser infernal mais grotesco presente no jogo, sendo um favorito entre os fãs da série. Trata-se de um demônio vagamente humano ou humanóide extremamente gordo repleto de dobras de gordura, olhos verdes de puro ódio, uma boca ensanguentada exibindo duas presas douradas e pernas atrofiadas cujos pés deformados lembram patas de elefante achatadas. Ambos os antebraços são modificados em canhões lança-chamas abastecidos por tubos de pressão conectados a tanques de combustível instalados diretamente nas costas do monstro. Ao atacar, emite um grito de guerra seguido de 3 ondas de poderosas bolas de fogo disparadas em duplas simultâneas de seus dois canhões. Apesar de sua baixa velocidade, um Mancubus possui considerável resistência corporal, o que pode exigir maior prioridade na hora do enfrentamento.
- Arch-Vile: o mais poderoso inimigo regular encontrado no jogo é um demônio humanóide de alto nível, de pele amarelo-esbranquiçada, feições malévolas que incluem estigma, e barriga "amaciada" com costelas parcialmente expostas. Suas pernas alongadas conferem grande velocidade de movimento. Seu ataque consiste em erguer os braços e projetar (possivelmente por meio de telepatia) uma torrente de fogo infernal diretamente em seu alvo, fazendo depois com que as chamas "explodam" com impacto, lançando violentamente o alvo para trás e causando-lhe danos enormes ou até morte imediata. A única maneira de evitar a explosão é sair rapidamente da linha visual do Arch-Vile, ou obstruí-la escondendo atrás de algum obstáculo físico, antes que o ataque seja completado. Esta explosão torna-o um inimigo especialmente perigoso em áreas abertas sem obstáculos, similarmente aos mísseis teleguiados disparados por Revenants. Arch-Viles ainda têm a capacidade única de ressuscitar outros monstros "inferiores" mortos em batalha - as exceções são outros Arch-Viles (por serem monstros de "mesmo nível"), Cyberdemons e Aranhas Rainhas (por serem monstros de nível "superior"), Almas Perdidas e Elementais da Dor (apesar de serem monstros de nível "inferior", explodem e não deixam cadáveres). Jogadores experientes geralmente consideram prioritário destruir primeiro o Arch-Vile a fim de impedí-lo de reverter a situação da batalha em seu benefício.
- O Ícone dos Pecados (Icon of Sin): o verdadeiro mentor da invasão dos demônios, aparecendo no final de Doom II, e outras sequências e "ports" da série. O Ícone dos Pecados não é tecnicamente considerado uma criatura inimiga, visto ser limitado a um tipo de cabeça de bode gigantesca (inspirado em Baphomet) preso numa parede, com uma abertura na testa expondo seu cérebro. Tal abertura pode lançar cubos adornados com caveiras que podem conjurar incessantemente todos os inimigos existentes no jogo, com exceção dos três zumbis humanos, Soldados Nazistas, Cyberdemons e Aranhas Rainhas. Tais cubos também podem ocasionalmente provocar telefragging (que consiste em materializar-se no local onde já exista outra criatura, destruindo a mesma instantaneamente).
